终身学习的路上，有你有我
———————————————————
———————————————————
10
月
10
日
周
二
Dr.X陪您读的第36篇文章
了解免疫抑制剂和生物制剂用于炎症性肠病治疗的注意事项和禁忌–抗TNF药物
文献来源：InflammatoryBowelDiseases.,23(8):–.
前文回顾
1注意事项和禁忌：硫唑嘌呤（上）
2
硫唑嘌呤（下）+甲氨蝶呤
近年来，炎症性肠病领域药物治疗发展迅速，同时也存在感染等不良反应的风险。事实上，许多药物不良反应可以通过用药前筛查和注意禁忌来避免。
本文重点聚焦在免疫抑制剂、anti-TNF和抗-整合素药物使用中的注意事项。越来越多的前瞻性研究和持续的不良事件报告，将有助于评估药物长期安全性数据，指导医生在临床应用时尽可能减少潜在的危害。
生物制剂
Anti-TNF药物：
TNF-α是一种多效细胞因子，在固有免疫系统炎症反应和IBD的发病机制中，发挥多种重要作用。TNF-α主要由由单核细胞，巨噬细胞和T淋巴细胞产生，可与淋巴细胞上的受体结合，通过信号转导激活细胞中的NF-κB。NF-κB的激活会引起上调很多细胞因子（例如白细胞介素[IL]-1，IL-6）的表达，诱发炎症反应并促进细胞存活。
NF-κB在IBD患者的肠组织中被强烈激活，导致发炎肠道中的细胞因子表达和分泌失控。虽然该机制尚未完全通过实验证实，但anti-TNF药物通过阻断促炎细胞因子（如IL-6）的产生，增强的粘附分子表达调节白细胞迁移，达到有效治疗IBD的作用。
此外，anti-TNF药物也可以在分泌细胞因子的细胞中诱导反向信号转导机制，减少细胞因子的产生和分泌。最后，抗anti-TNF药物可以通过抗体依赖性细胞毒性诱导细胞死亡。这在理论上可能有助于解释anti-TNF药物对充血性心力衰竭患者的副作用。
在美国，目前有4种anti-TNF药物被FDA批准用于IBD的治疗。英夫利西单抗（IFX）于年获得批准，之后是阿达木单抗（ADA），赛妥珠单抗（CZP）和戈利木单抗。不同anti-TNF的分子结构，靶点亲和力和有效性各异。对IBD的诱导缓解，所有anti-TNF药物均优于安慰剂，对CD和UC诱导缓解的RR值分别为1.66（95%CI,1.17-2.36）和2.45（95%CI,1.72-3.47）；CD和UC维持缓解的RR值分别为1.78（95%CI,1.51-2.09）和2.0（95%CI,1.52-2.62）。
心脏衰竭
与许多疾病类似，心衰与炎症反应有关。事实上，在失代偿性心力衰竭，稳定性心脏收缩功能紊乱和稳定性心衰的患者中，可以发现血清TNF-α水平升高。类似于肾素-血管紧张素-醛固酮过度刺激得机制，这种炎症被认为是试图恢复心血管系统内环境稳态的一部分。临床前急性心梗动物模型实验结果显示，TNF-a会抑制心脏功能的维持和重塑。这使得后续多中心临床试验（RENEWAL和ATTACH研究），评估anti-TNF药物治疗中重度充血性心力衰竭的患者。
令人意外的是，这些研究表明anti-TNF药物在充血性心力衰竭的患者中无效，而且似乎还增加了心力衰竭恶化和死亡的风险。最近的一篇评论文章中，RENEWAL试验的主要研究者提出了自己的解释：英夫利西单抗（IFX）与消化道T细胞的TmTNF-a结合，导致补体结合和T细胞死亡，破坏异常激活的T细胞增殖。但IFX也可以与受损的心肌细胞膜上表达的tmTNF-a结合，以同样的机制刺激补体结合进而诱导凋亡。简单地说，对于正在死亡的受损心肌细胞，IFX会加速其细胞死亡的过程。
因此，对存在纽约心脏协会III级和IV级症状的患者，禁用anti-TNF药物。在轻度心力衰竭患者中也应谨慎使用。ATTACH试验的结果提示，可以将左心室射血分数＜35％作为考虑anti-TNF治疗cut-off阈值，但这需要与患者和心内科专家进行谨慎的评估。另外，由于心血管疾病可能是隐匿性的，老年患者应该特别注意这种并发症。
过敏反应
发生急性严重输注反应，或存在急性严重输注反应的病史，是anti-TNF药物的禁忌症。IFX的输注反应并不罕见，分为急性和迟发型2种，进一步课细分为轻度，中度和重度。急性输注反应的发生率为10%-40%的患者中，迟发输注反应发生率约2％。迟发输注反应是血清病，表现为皮疹，关节痛和发烧，可以在输注后1天至2周的任何时间发生。严重的迟发输注反应可能危及生命，目前已有IFX引起的急性呼吸窘迫综合征的病例报道。
急性输注反应发生在输液期间，大多数是温和无害的症状，表现为恶心、瘙痒、头痛和发烧，通常在降低输注速度或加用抗组胺药之后得到解决。约5％的患者，会发生需要停药的急性输注反应。急性严重输注反应表现为过敏性反应，症状包括低血压，支气管痉挛和喉水肿。虽然临表现相同，但真正由IgE介导的anti-TNF过敏反应非常罕见。目前尚不清楚，这类过敏反应是通过IgG抗体机制，还是由IFX肥大细胞脱颗粒作用引起。
脱髓鞘疾病
研究显示，IBD患者神经系统疾病发生的风险增加。一项横断面研究发现，IBD患者多发性硬化（MS）和/或视神经炎的发生风险增加，UC和CD患者的OR值分别为1.54（95%CI,1.03-2.32）和1.75（95%CI,1.28-2.39）。此外，年的一项研究表明，CD和UC患者在脑磁共振成像（MRI）中有局灶性白质病变的发生率分别为46％和42％，而年龄匹配对照组仅为16％。
根据已知的TNF-α在MS等的疾病中的病理生理学作用，可以合理地推测anti-TNF药物可以减缓或阻止此类神经系统疾病的进程。然而，年发表的一项研究得出了相反的结论，anti-TNF治疗后患者出现MS疾病和症状恶化。其中的原因尚不可知，推测是由于anti-TNF药物扰乱TNF-α的免疫调节功能，导致自身反应性T细胞的增殖，增强髓鞘特异性T细胞应答，从而加速自身免疫组织破坏。
因此，并发神经脱髓鞘疾病是anti-TNF药物使用的禁忌症，医生需要注意，这类药物可能会使这类潜在的神经疾病出现临床表现。
生育和怀孕问题
与使用超过半个世纪的免疫抑制剂相比，anti-TNF药物用于尝试怀孕（女性和男性）和孕期的安全性的数据相对偏少。所有anti-TNF药物在FDA妊娠药物分类中都是B级。
在一项炎症性肠病和新生儿结局（PIANO）研究中，UC母亲孕期联用免疫抑制剂和anti-TNF药物，仅发现新生儿出生后12个月感染的风险增加（RR,1.50;95%CI,1.08-2.09），其他未见与对照有显著性差异。这一结论与目前的专家共识一致，特别是世界消化大会伦敦共识声明，和欧洲克罗恩和结肠炎组织（ECCO）共识。这些共识都认为英夫利西单抗（IFX），阿达木单抗对妊娠是低风险的，可以在孕前期、中期持续使用，ECCO建议在妊娠24至26周时停止anti-TNF药物治疗。最近的一项荟萃分析发现，使用anti-TNF药物并没有增加不利的妊娠结局。
需要注意的是，英夫利西单抗和阿达木单抗均可穿过胎盘，可在新生儿出生后6-12个月血清中检测到，这是ECCO建议再第二个孕期结束后停用anti-TNF药物的原因。来自Julsgaard等人的研究数据显示，母亲孕期使用anti-TNF联合巯基嘌呤治疗，与单用anti-TNF药物相比，新生儿相对感染风险增加了2倍以上，但这些感染对儿童通常是非常温和的，但更重要的是，研究发现anti-TNF使用超过孕30周并未增加新生儿的感染风险。尽管如此，由于感染风险增加，这些新生儿在前12个月应避免使用活疫苗。
关于anti-TNF药物对男性生育力的影响，目前的证据存在矛盾。几项IBD早期研究报道了anti-TNF药物对精子和精液的影响。然而，在风湿病学领域的进一步研究发现，anti-TNF药物对男性生育力没有影响，尝试怀孕的患者可以继续使用。
感染问题
推荐文章
热点文章
